亚洲色图 欧美色图 微生物混浊的起原及风险分析
发布日期:2024-10-23 09:21 点击次数:56图片亚洲色图 欧美色图
微数生物
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小序:
统共药物分娩区域都会有某种阵势的微生物混浊(有时包括欧盟 GMP A 级/ISO 5 级区域)。一般来说,对于每天都会战斗到微生物的东说念主来说,微生物混浊不一定是个问题。伏击的是分娩环境的混浊。在药品分娩中发生混浊的情况,“环节区域”的混浊的位置和性质相等伏击。同期也需要讨论一些复杂的变量,尤其是对于非无菌家具:
·该家具的功能;
·家具预期用途;
·混浊的类型;
·存在的微生物的数目;
在顶点情况下,打针剂中的混浊物可能会导致患者弃世; 而另一些情况下,药片中的气息可能会令东说念主不适。因此,对于无菌和非无菌家具存在着不同的混浊柔和点,连同它们发生的位置。使用无菌家具时,即使填充针受到细小混浊,也可能对病东说念主变成径直伤害,稀疏是如果家具中莫得防腐剂或莫得后置的预处贤达商(举例冷冻干燥或热处理)。使用无菌家具的方针是制造不含可存活的人命体的家具(在这里“无菌”是一个十足术语) ,因此,即使在环节区域的微生物数目很少,也会变成潜在的问题。
从寻乞降筹办适合的环境限度设施以及制定有用的赈济计谋的角度来看,了解微生物混浊的发源和混浊载体对生物混浊规划至关伏击。
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微生物种类
对于非无菌家具,更径直的柔和点应该是致病菌的种类而非十够数目。举例,不同家具所波及的一些微生物如下:
Staphylococcus aureus
金黄色葡萄球菌
外用制剂
Pseudomonas aeruginosa
铜绿假单胞菌
外用制剂
Escherichia coli
大肠杆菌
口服家具
Salmonella spp.
头陀氏菌属
口服家具
以上提到的是“劝诱生物(indicator organisms)”,它们代表了具有同等风险的其他生物,即使物种自己莫得在这些劝诱生物列内外。法律解释要求制药公司要确保其家具合适一定的范例,以保证其质料和安全性。这些范例平淡包括检测和限度微生物混浊的要求。为了知足这些要求,制造商需要制定我方柔和的生物清单。
法律解释要求制药厂商驻守家具被[KM1] 不可接管微生物混浊(好意思国:CFR 211.113和21 CFR 211.165;欧洲:欧洲药典Ph Eur. 5.1.4)。药典中指定了一些不可接管微生物,但并不代表一王人,根据家具质质、给药蹊径和方针患者群体的不同,可能存在其他不可接管微生物。瞻望将对家具中其他微生物的伏击性进行评估(根据主要药典)。
好意思国食物药品监督不断局CFRS中提供了大部分与“不可接管”微生物议论的信息,其中划定:
·21 CFR 211.84(d)(6)“鉴于其预期用途,每批可能存在不可接管微生物的混浊情况,则需要在使用前对因素、药品容器或闭塞物都应进行微生物测试。”
·21 CFR 211.113(a)“应制定并免除适合的书面范例,以驻守非无菌药品中出现不可接管微生物。”
·21 CFR211.165(b)“必要时,对要求不含不可接管微生物的每批药品进行必要的实验室检测。”
为了识别不可接管微生物并实时处理混浊的情况,制造厂商应进行基于风险的评估,波及受过微生物学和数据解释专科培训的东说念主员。除了在菌株出当前进行处理外,提议主动进行评估生成一份不可接管微生物的文献清单,并将这些清单应酌情纳入范例和里面表率。
对于非无菌家具,必须评估其他伏击类型的混浊,还有其他可能会加多或裁减混浊的风险的因素,举例家具的水活度。由于本文的方针是环境监测,因此莫得详备计划与推行家具相干的风险因素。
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评估家具风险
不同类型的药品受到微生物混浊的风险不同(如前所述,奈何细目在某进程上成为一种严重的风险,需要对微生物进行“不可接管的”评估),闪耀不要过于迟滞,举例在处理干粉混杂、造粒和干燥以及最终装袋或压片的分娩经过中,环境对家具的混浊主要风险来自细菌芽孢和真菌孢子。这种混浊源于环境的灰尘以及操作员身上的零散物,而邃密的操作和透风限度不错将交叉混浊降至最低(W€urtz,Sigsgaard,Valbjørn,Doekes,&Meyer,2005)。
议论分娩干燥家具(如片剂)的风险可能会在后续的分娩阶段肖似出现,对水溶性造粒和干燥来说,几许燥不足时进行或者选择万古刻的温度托盘干燥,可能会变成问题。原材料中的微生物可能在托盘干燥阶段增殖。但跟着水活性裁减,这些微生物有可能在干燥经过中弃世。
在讨论风险时应闪耀到,压片所波及的机械力和热量经常足以粉碎真菌孢子和养分体细菌。然则,细菌芽孢不错在这个经过中存活下来。
环境微生物混浊到家具中并不一定意味着家具会对患者变成伤害或环境将面对长久性风险。微生物混浊的结局可能有一下几种:
·微生物可能会弃世;
·微生物在不增殖的情况下存活;
·微生物可能代谢、助长和增殖;
·微生物不错被迁徙;
进一步计划风险时,还应该讨论的几个因素包括(Sutton,2012):
·家具的性质-家具能否复旧微生物助长吗?它是否含有有用浓度的抗菌防腐剂?家具是液态的也曾无水的?
·微生物是否可在家具中历久存活?
·微生物的性质-该微生物是要求性致病菌吗?在给药部位引入这种微生物会对患者产生不利影响吗?微生物自己是否是一个劝诱剂,劝诱其他就怕莫得检测到的致病菌?请记取,一些微生物应被视为劝诱菌,它们预示着受到不可接管微生物的混浊。举例,即使莫得检测到大肠杆菌,肠杆菌科的存在也可能标明存在大肠杆菌混浊的风险。
·被回收的微生物的十够数目。
·微生物毒素——微生物是否可能开释出一种毒素(外毒素、肠毒素或内毒素),即使该微生物不再存活,是否对病东说念主会变成伤害?
·家具给药蹊径—与给药蹊径相干的危害有哪些?方针部位是否正常景色下下无菌?
·预期的接管者—该家具是否会用于免疫功能低下的患者?病东说念主现在是否患有任何疾病或绽放性伤口?
·使用其他药物——是指患者现在正在使用其他可能导致免疫力着落的药物?
因此,好多环境监测都是对风险的评估。风险评估是风险的严重进程x风险发生的概率。一个邃密的检测系统不错裁减风险,况兼关系到一个褂讪的环境监测范例。鉴于所波及的抽样范畴较小,推行测试的家具很少,这使得风险评估愈加复杂,这种局限性在无菌查抄中尤为明白,因为无菌查抄只可检测到发生宽绰的混浊的情况。
当使用风险评估时,稀疏是对于无菌家具,伏击的是不要阔别可能导致疾病的微生物和被合计是良性的微生物,因为任何微生物都可能导致免疫低下个体的感染。伏击的是环境的趋势和家具混浊的可能性。
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微生物混浊源
微生物混浊的起原多种种种,平淡不错分为四大类(Sandle & Vijayakumar,2014):
·空气
·水
·制造设备;名义和铺张品
·东说念主员
混浊继续以组合阵势出现。举例,在洁净室中,在合并事件中,不同比例的空气、东说念主员和设备都可能发生混浊的情况。
空气
大多数制造区域的空气都被微生物“混浊”(包含微生物),尽管混浊进程会有所不同:办公室中每立方米空气中的微生物数目要比欧盟GMP级/ISO 7级(动态)洁净室中同等体积的空气中的微生物数目多得多。诚然空气是微生物的载体,但它并不是一个养分环境。因此,空气中的好多微生物会因干燥或光敏而弃世,况兼好多其他微生物是厌氧的,在空气中无法存活或增殖。
诚然不行增殖,有些细菌仍然不错在空气中存活。典型的是这些形成芽孢的细菌,如芽孢杆菌Bacillus spp.;其他革兰氏阳性细菌,如微球菌Micrococcus spp.和一些真菌,也不错在气流中存活。
空气中的细菌平淡与尘埃颗粒和皮屑同期存在,而不是以单个微生物阵势存在。皮屑平淡为33-44 μm, 平淡会理解到20到10 μm之间(这对于评估空气中颗粒物含量很伏击,如后所述)。当讨论空气中细菌的混浊风险时,伏击的是其千里积到环节名义上的后劲。风险纠合在空气速率情切流上。
空气过滤不错治理洁净室中空气的混浊风险的问题(空气过滤的有用性是通过不同等第空气过滤器尽头拿获空气中不同水暖和大小颗粒物的才气来斟酌)。其他驻守设施包括气流和压差筹办(从最洁净的房间流向较低清洁度的房间),由于微生物不行逆气流挪动,这种方法是不错驻守微生物的再混浊。
真菌孢子更容易在空气中传播。统共真菌(含酵母、丝状真菌和双态属)都能产生孢子。丝状真菌的助长经过是通过产生菌丝(管状分支),菌丝以团状(称为菌丝体)向多个标的蔓延。一些菌丝分支助长到空气中,x在这些气陌生支上形成孢子(Nazaroff,2004)。
,大多数真菌孢子的用途是衍生。真菌平淡根据其产生孢子的结构进行分类,举例,孢子由子囊产生是子囊菌的特征,这类真菌平淡在一个子囊中产生4-8个孢子,子囊类似于一个“豌豆荚”状的结构,它能容纳孢子,并在环境要求适那时开释孢子。
真菌孢子不错传播荒谬远的距离。与细菌芽孢不同,真菌孢子更容易被气流中佩带,因此不错平淡传播;在像洁净室这么的闭塞空间内,孢子很容易扩散到通盘洁净室。而真菌孢子的传播距离,受到真菌和孢子的大小的截止(空气能源学直径很伏击,因为颗粒的能源学特点随其大小和环境的要求而变化)。
传播的距离和标的取决于扩散力以及是否有其他载体在起作用,举例气流或水点。东说念主造环境中的一个问题是大多数孢子会在最好要求下发芽(真菌孢子比细菌芽孢更容易萌生)。
除了用于衍生的孢子外,一些真菌也会产生第二种类型的孢子——厚壁孢子。厚壁孢子是寝息孢子,或者在不利要求下生活(如炎暑干燥的环境要求、阑珊养分、浸透压变化以及恶劣的pH和化学物资)。这些孢子平淡是无性衍生的成果,或者在洁净室等环境中存活。
当孢子/芽孢投入洁净室时,一部分会萌生,还有好多真菌孢子会保捏孢子景色,恭候成心的要求。由于漏水(举例密封件漏水)对洁净室部分变成损坏,孢子则有可能在损坏处存活。同期,乙烯基材料底下存在的水会变成真菌助长和衍生。研究标明,真菌在有水的地点不错很好地助长,存活时刻更长(自然莫得凭证标明真菌在空气中助长或不错期骗空气促进助长)。真菌的存在与灰尘也议论系;在有水和灰尘颗粒的地点,真菌的存活率更高。这些都加重了真菌孢子会成为洁净室的一个特殊问题(Sandle,2014)。
水洁净室的第二个混浊源是水。水既是混浊的载体,亦然混浊的起原。水混浊比空气混浊的问题更严重,因为水混浊不单是使得微生物留在洁净室内,而且还加多洁净室内微生物数目(促进微生物增殖)。细菌细胞分裂或细菌细胞群翻倍所需的时刻闭幕称为倍增时刻。在自然界中助长的细菌种类的倍增时刻可短至15分钟(尤其是革兰氏阴性菌)。平淡情况下,水在制药经过中是必需的,因为它需要看成配料、清洁剂、消毒剂的稀释剂,并被用作蒸汽和水蒸气。
水在制药工业中无处不在,是药物配方和工艺中最常见的原料,还用于不同的设备清洗和漂洗经过。未顺从GMP范例时,水可能成为微生物混浊的主要起原。在加工、考证和分娩经过中,需要对水样进行分析,以细目设备用水的微生物资量。制药设施中常用的水有三种。具体如下:
饮用水:举例,用于清洁和洗手;
纯化水:举例,用于现场清洁系统;
打针用水:举例,用于设备和家具配方的最终冲洗。
水可能是严重的混浊源,尤其是革兰氏阴性杆菌,即使在低养分景色下也会助长和增殖。因此,小面积的积水或湿气区域可能会成为混浊源,典型的革兰氏阴性细菌包括不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、大肠杆菌(E. coli)和假单胞菌属(Pseudomonas spp.)一些微生物只需要极低浓度的有机养分物资即可助长和增殖,如假单胞菌属(Pseudomonas spp.)。这些微生物老是存在于残留的水和湿气的区域中。
材料和名义洁净室中的名义因空气千里降和径直战斗而受到混浊。因为不错通过一些物理或者化学阵势将微生物从名义撤销,微生物千里积到名义的风险存在一些互异。因此,在讨论名义混浊的可能性时,需要讨论到有时微生物可能不会万古刻与名义战斗。革职义混浊外,投入洁净室的材料和设备也可能存在风险。
洁净室的景色与空气或水等因素侵入洁净室的可能性以及设施对事件作念出有用清洁和消毒规划的才气议论(因为受损的名义更难清洁和消毒)。这还取决于特定设施的珍爱情况,尽管跟着设施的老化,珍爱设施变得愈加穷苦(这是一个无法细方针时刻,在制药配景下,跨越25年的设施可能被合理地界说为老化)(Sandle,2016)。对于老化的话题,见咱们往期著作《制药设施洁净室老化的风险讨论》。
“材料 ”是一个包罗万象的术语,指投入制药环境中的物品。环境中最大的风险来自于材料相差洁净室,应永恒对迁徙的情况进行限度和风险评估(环境监测设备等设备的迁徙看成可能的混浊源也拦阻疏远)。
位于洁净室的材料应选择易于清洁和消毒的筹办。需要讨论的因素包括名义是否光滑,伏击的是要确保材料和设备初始时各个方面都应处于适合的清洁轨制之下。
原料中有时会含有细菌芽孢,尤其是较干燥的物资。一般来说,合成材料的细菌数目较少,但也可能含有芽孢,自然起原的干粉更有可能含有宽绰芽孢。因此,应从经认同的供应商处购买此类材料,进行适合的劝诱生物测试(对于某些风险材料,可能需要添加芽孢杆菌测试来看成USP指定微生物的补充)。
除化学品外,包装--尤其是纸板--可能含有芽孢杆菌Bacillus。应幸免将纸板带入洁净室设施。与此相背,层压板、金属箔和吸塑材料都具有光滑的不透水名义,且在制造经过中经过了高温处理,因此名义微生物含量较低。(Tang, Kuehn, & Simcik, 2015)。
药品加工的来料应在转运到加工区之前对其进行限度,其中一个环节方面是储存,确保储存容器周围有弥漫的透风。如果外包装受潮,透风可使其干燥。在迁徙到中枢分娩区时,仍有可能出现外包装交叉混浊的风险,不错通过有用的空气处理系统将这种风险降至最低(Payne,2007年)。
另一个值得柔和的区域是机械珍爱的不善,这也可能是真菌孢子和细菌芽孢的起原。开拓损坏设施应成为设施生物混浊开拓计谋的一部分,举例,过滤器磨损或损坏,可能会将空气吹到设施周围;第二个方面是珍爱操作,举例掀开机器上的面板,设备的里面区域——尤其是那些平淡不清晰在洁净室环境中的区域,可能是混浊源。
东说念主对于东说念主也曾水是洁净室中最主要的混浊源,是有争议的。自然,东说念主是一个主要的混浊源,因为统共的东说念主都佩带微生物,即使是最“全面包裹”的防护服也无法完全幸免微生物混浊的风险。东说念主是一个高度可变和不可预测的微生物起原,因为一个可能会在某一天东说念主的行动加多混浊风险,但第二天却不会。
东说念主体的微生物生态学是复杂的,形成东说念主体微生物群落的好多微生物种类是未知的。跟着时刻的推移,在东说念主躯壳上不同位置之间、不同的东说念主之间物种的种种性互异荒谬大,但也曾有一些属的细菌具有宽绰代表性。当将东说念主类皮肤细菌生物群的研究与已发表的洁净室微生物研究进行相比时,洁净室中常见的微生物与那些在东说念主类皮肤上片时、短期或历久存在的微生物之间存在一定的关联。
典型的来自东说念主类的微生物混浊包括丙酸杆菌属Propionibacteriumspp.、葡萄球菌属Staphylococcus spp、链球菌属Streptococcus spp.和微球菌属Micrococcusspp.,这些微生物从东说念主的头发、皮肤、眼睛和其他粘液膜中零散。平淡情况下,这些微生物会飘散到空气中,通过手战斗传播亦然一个常见的风险。(Sandle,2012a)。
借助东说念主类微生物组面孔(2008-2013年)的责任,咱们对东说念主体内发现的微生物有了更深切的了解。东说念主类微生物组面孔(HMP)始于2008年,是好意思国国度卫生研究院的倡议。这个捏续进行的面孔的中枢方针是通过培养时期、宏基因组学和全基因组测序的劝诱,矍铄和姿色与健康和患病东说念主类(东说念主类微生物组)相干的微生物。药品微生物学波及好多方面,必须在药物研发、分娩和使用经过中加以讨论,以及在分娩药品的受控环境方面进行讨论。
通过单向气流和阻滞器保护环节区域,以及使用正确的洁净室等第服装和洁净室表率,不错竣事对东说念主员的限度。由于微生物的零散跟着动作的加多而加多,洁净室表率应确保东说念主员接管充分的无菌时期和操作培训,举例与操作和行走相干的行动进行培训。微生物的零散也会跟着挪动的加多而加多,快速挪动也会加多微生物通过气流扩散的可能性。在欧盟GMP A级/ISO 5级环境中,这些行动表率相等伏击,举例逐渐挪动、尽量减少言语和谨慎的操作。因此,操作员培训应成为重心。
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在环境限度方面的弊端
制药环境的限度对于通盘微生物限度相等伏击。稀疏是芽孢杆菌和真菌孢子,限度应以邃密的洁净室筹办为中心,重心是尽量减少空气混浊。空气中的混浊物主如若孢子,以及随个体皮屑而零散的其他生物。空气限度是通过空气过滤和确保洁净室内邃密的紊流气流(以及柜内所需的单向气流)来竣事的。不同洁净度等第的房间应有不同的压差,以驻守“较脏”区域的空气投入“较干净”区域。
责任主说念主员也可通过衣物将孢子带入洁净室。是以制药厂应提供弥漫的更衣设施,使责任主说念主员或者在相差洁净室时进行有用的更衣。在洁净室服装可能被从头一稔的情况下(举例非无菌分娩),应划定更衣方法,以免责任主说念主员混浊工场服装。
在对产(芽)孢菌类进行限度的情况下,设施筹办不足可能导致产(芽)孢菌类仍未被发现,从而在异日带来混浊风险。稀疏值得柔和的是名义的缺损,名义的损坏会变成芽孢/孢子在其中假寓和存留,名义的筹办应尽量减少混浊,并易于清洁和消毒;举例,使用筹办耐化学腐蚀的名义。
维修和治疗应蔓延到设施的统共区域,包括冷西藏域。统共种类的芽孢杆菌都能在低温下存活,有些还能助长。举例,嗜冷的蜡样芽孢杆菌(B. cereus)菌株不错在营业制冷温度(2–8℃)下助长(Daelman,Vermeulen,Willemyns等东说念主,2013)。
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设施维修和珍爱
细菌芽孢和真菌孢子继续通过灰尘混浊被引入制药规模,因此,对建筑物进行任何结构篡改或不加限度的清扫都可能导致这些混浊物残留在近邻。一个值得柔和的问题是洁净室织物的损坏,举例乙烯基织物的遏制。因此,在设施停工期间应选择严格的限度设施。在洁净室和受控环境中,可能产生孢子风险区域包括:
·门后板
·袋子
·培养箱
·箱子
·手推车轮
·天花板吊顶
·劣质的地板
·施工漂浮
·照明装配
·有劣势的暖通空调系统(像枝孢菌属(Cladosporiumspp.)的真菌可能位于饱读风机轮扇叶片、管说念系统和冷却盘管散热片中; 其他真菌可能位于滴水盘以及空气加湿器和冷却塔中)。
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检阅设施
梗概有两种检阅行动。第一个是治理源泉并加以检阅。第二个是回应区域,包括进行开拓和施行有用的清洁和消毒轨制。后者包括选择合适的消毒剂,平淡是杀孢子剂,况兼已阐扬对名义的真菌孢子有用(Lopolito,Bartnett,&Polarine,2007)。
在应酬问题方面,一个常见的柔和点是湿润区域或因漏水而受损的区域。洁净室东说念主员应该马上对设施内的水渍进行反馈,并快速处理或更换受损的墙壁和天花板。
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有用的清洁和消毒
即使选择了其他限度设施,仍存在微生物混浊风险。为了驻守出现这种情况,需要加强清洁和消毒设施。有些微生物对恶劣的物理和化学要求具有抗性;如果消毒设施无效,它们就很难被撤销。(Haberer,2008)。
在清洁和消毒方面值得讨论的一些要点(Sandle,2012b):
1.清洁剂的伏击性:是否在使用消毒剂之前使用清洁剂?这是一个必要的智商,因为好多消毒剂的浸透才气很差,需要去除泥土樊篱才能战斗到微生物。
2.清洁设施的有用性很伏击。清洁剂和消毒剂都需要擦到名义才能有用。
3.洗涤剂和消毒剂的配制。伏击的是要查抄是否使用“无菌”水,以免在清洁溶液中引入高生物负载。此外,应选择适用于洁净室的拖把和水桶(在无菌设施的情况下,洁净室物品应无菌)。
4.在讨论产(芽)孢菌类带来的风险时,最伏击的是是否旧例使用杀孢子消毒剂。如期使用杀孢子剂相等伏击,因为范例消毒剂,如醇类、季铵化合物、酚类和两性名义活性剂,对处于养分景色的细菌有用,但对芽孢无效。尽管芽孢景色自己不行引起感染,但在适合的要求下,芽孢杆菌的芽孢能在几分钟内萌生(芽孢萌生的速率和进程取决于菌株、处理和环境等因素)。
5.具有杀孢活性的生物杀菌剂包括次氯酸盐和过氧化氢/过乙酸混杂物。
6.用于旧例消毒范例的消毒剂必须及格,以阐扬其或者减少名义的已知微生物数目,这种评估应使用适合的方法进行。
严格顺从邃密的清洁和消毒作念法是至关伏击的,对于好多微生物芽孢,稀疏是芽孢杆菌属的芽孢,对设备名义具有很强的粘附性是由于以下原因(1)它们相对较高的疏水性,(2)芽孢名义电荷低,(3)独到的形态(Ronner&Husmark,1992)。
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环境监测
通过环境监测来评估分娩环境中的限度设施是否充分。在这里,伏击的不仅是以弥漫高的频率进行监测,以及将监测点定位在家具的风险点上,还需要了解回收微生物的特点。
就回收的微生物种类而言,地板和墙壁等干燥名义的环境混浊主要包括革兰氏阳性杆菌、球菌和真菌孢子。芽孢杆菌这些微生物在 “湿气区域”不太常见,如洗涤间等区域中革兰氏阴性菌将占主导地位。在配置环境监测轨制时,使用的必须阐扬使用的培养基不错复旧回收多种微生物。
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论断
本文研究了洁净室和受控环境中的微生物风险,计划了不同的混浊载体和促进微生物存活的因素。诚然相干因素都很伏击,但制药家具的微生物混浊主如若由东说念主类打扰或环境因素引起的,制药分娩设施中的微生物混浊仍然是制药行业面对的一项繁忙挑战,当致病菌投入非无菌家具时,可能会对东说念主类健康变成严重危害(如果引入无菌家具,可能会致命)。
任何混浊事件的评估都应通过打听和根柢原因分析来治理。有不同的时期可用于此类打听。在进行打听时,伏击的是正确界说和姿色事件或问题。随后应配置一条时刻线--从正常情况到问题点的时刻线。失效模式与效应分析(FEMA)和危害分析环节限度点(HACCP)等风险器具平淡很有用。
然后汇集信息,使用 “是/否 ”表和矛盾矩阵等有助于阔别根柢原因和因果关系的方法,对信息进行汇集和质询。这些方法有助于形成问题预测的阵势。
在打听制药设施中的真菌混浊时,应试虑多个不同的规模。其中包括:
1.生物体与环境(是干燥的也曾湿气的?)之间的议论,
2.房间景色,
3.机器景色和珍爱情况,
4.东说念主员行动,
5.回收的微生物种类,
6.回收的微生物数目。
邃密的筹办和风险评估是尽量幸免混浊的发生的环节,并能在混浊发生的情况下,最大限定地减少微生物生活或传播的契机。
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